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国产宫颈癌疫苗(馨可宁)样品展示。本报记者付敏摄

17年,数万次实验,满足9989名条件的女性志愿者,1600多名研究者和医疗工作者……

2019年12月下旬,国家食品药品监督管理总局批准了首次国产2价人乳头瘤病毒疫苗(大肠杆菌)(商品名:馨可宁)的发售登记申请。 从今年5月开始,预约接种将在湖北、江苏等地展开,预计到今年年底将复盖我国所有省份。

中国成为继美国和英国之后世界上第三个实现宫颈癌疫苗独立供应的国家。

从零开始,探索新的技术路线,十年三级随机、双盲,国产宫颈癌疫苗的诞生之路漫长而险峻。

一棵苗难求

大陆的宫颈癌疫苗总是处于缺货状态,所以25岁厦门市民的黄影犹豫着是否飞往香港接种。 最近,中国第一批自主研制的宫颈癌疫苗馨可宁在许多省陆续启动,她决定再等几个月接种国产疫苗。

人乳头瘤病毒疫苗俗称宫颈癌疫苗,以预防女性宫颈癌为主。 据世界卫生组织统计,人乳头瘤病毒感染是宫颈癌的首要原因,宫颈癌是女性的第四常见癌症。 年,中国发生了约10.6万例宫颈癌,造成4.8万人死亡。

在国产宫颈癌疫苗批准之前,世界上只有两家企业拥有已经上市的宫颈癌疫苗产品。 年,英国制药企业葛兰素史克生产的二价宫颈癌疫苗首次在中国批准上市。 两年后,美国默克企业的九价宫颈癌疫苗被批准进入中国市场。

但是,到目前为止,中国大陆的进口宫颈癌疫苗供应不足,很多“医疗游客”接种疫苗到了香港等地。

数据显示,世界宫颈癌疫苗免疫供应能力约3000万支,仅在中国宫颈癌疫苗市场缺口就超过了10亿支。

国产宫颈癌疫苗的诞生有望缓解这一巨大的差距。

2019年底,厦门大学夏宁邵教授集团和养生堂集团的子企业厦门万泰共同开发的国产疫苗馨可宁得到了批准。 5月18日,湖北省10岁女孩成为国产宫颈癌疫苗的第一批接种者,预约接种已经在很多省开展,预计到今年年底将复盖所有省份。

疫苗研究小组的主要成员厦门大学国家传染病诊断试剂和疫苗工程技术研究中心的张军副主任说:“更强的生产能力,更低的价格有望提高疫苗的可能性,使越来越多的女性受益,这是疫苗开发的意义

漫长的创新之路

48岁的张军是实现国产疫苗突破的科学家之一。 1997年从上海医科大学取得医学硕士学位后,参加厦门大学的夏宁邵团队,开始了传染病预防控制技术研究。 2000年,厦门大学与养生堂合作利用大肠杆菌平台开发了基因工程疫苗。

2001年,夏宁邵团依靠大肠杆菌技术平台,取得了重大突破,成功开发了世界上第一例戊型肝炎疫苗。 受此影响,他们开始探索利用这个技术平台开发越来越多的疫苗。

2002年夏宁邵和张军访问美国期间,偶然得知默克和葛兰素史克企业为推进基因工程宫颈癌疫苗三期临床试验投入了大量资金。 “制药巨头几乎成功验证了宫颈癌疫苗的技术可行性,表明感染宫颈粘膜的这种病毒也可以用基因工程疫苗预防。 这为我们打开了新的世界。 ”。 张军说。

夏宁邵和张军敏锐地抓住宫颈癌疫苗的良好社会效益和市场前景,根据自主开发的大肠杆菌技术平台,启动了宫颈癌疫苗项目。 这种技术路线显然不同于英美国家使用真核细胞表达的做法。

“另一个重要的理由是试图绕过制药巨头的专利壁垒。 他们采用真核细胞,即酵母和昆虫细胞。 ”。 张军说:“否则我们必须支付商业许可费。 这对我们来说是天文学上的数字。”。

业界怀疑使用大肠杆菌生产多种病毒样粒子的可能性,认为陷入僵局,厦大团队在5年内突破了许多技术难关,开发了候补疫苗,2007年申报了临床试验,并于年得到了药监局的批准。

“我们的每一步都是最高水平的,拿出牢固的科学数据说服大家,逐一稳步处理了技术问题。 ’张军说。

在接下来的10年里,9989名相应女性参加了三阶段随机、对照、双盲检测,判断大肠杆菌生产的新型二价( hpv-16/18 )疫苗的安全性、免疫原性和比较有效性。

“最激动人心的时期是3期临床试验数据被扫盲时,敏感性志愿者中新诊断的13例hpv-16/18型相关高度癌前病变均发生在对照组,接种疫苗志愿者中无1例癌前病变,我们的疫苗 ”。 张军说。

2019年12月下旬,馨可宁在中国被批准上市。 前后17年,1600多名研究者和医务人员参与了第一批国产宫颈癌疫苗的研制。

不仅仅是“便宜”

进口宫颈癌疫苗价格太高,压倒了大部分需要接种的中国女性。 国产宫颈癌疫苗是利用创新的大肠杆菌技术平台生产的,可以以更低的价格大量生产疫苗。

从价格上看,国产宫颈癌疫苗的价格设定为每针329元,从9岁到14岁2针,全程658元,超过14岁3针,全程987元。 一次葛兰素史克二价接种疫苗费用为580元,三次接种的总费用共计1740元。

张军表示,国产宫颈癌疫苗由中国高校和公司自主开发,使所有必要的中国女性都能使用,公司希望延长回收研发价格的时间,降低产品价格,使更多的女性受益。

据介绍国产宫颈癌疫苗的目标范围是9岁到45岁的女性,与进口疫苗不同,9岁到14岁的人也可以接种国产宫颈癌疫苗,只需接种2针,就可以进一步降低接种价格,提高接种的便利性。

价格下降了,保护效果怎么样?

临床试验分析报告显示,国产疫苗在预防hpv-16/18型相关癌前病变指标中,保护率达到100%(95%置信区间55.7-100 ),在预防hpv-16/18型持续性感染的效力中,保护率为97.7 %

“我们正在努力迅速扩大生产能力,满足增长的诉求”厦门万泰沧海生物技术有限企业副社长李世成说,目前国产二价宫颈癌疫苗的设计生产能力每年达到3000万支,同时很容易实现生产能力的大幅度提高

张军说,国产宫颈癌疫苗的上市,只有民众从疫苗科技进步的起点获益,尽快给需要接种疫苗的广大适龄女性接种疫苗,才能真正获得消灭宫颈癌的公众卫生效果。

张军说:“希望公众、公司、政府高度重视宫颈癌疫苗的各种实施性研究和相关知识的健康教育研究,广泛开展疫苗上市后的安全性监测,制定符合实际的精确化宣传措施。”

宫颈癌的“全球战争”

年,世卫组织在消除宫颈癌这一公共卫生问题的战术方案中制定了到2030年15岁以下女孩90%接种宫颈癌疫苗的目标。

李世成表示,今年初,在比尔和梅林达·盖茨基金会等众多国际公益组织的支持和帮助下,厦门万泰希望申请世界卫生组织的“事先认证”,将国产宫颈癌疫苗推广到世界,预计这个申请将在今年年底之前获得批准。

“如果得到批准,不仅可以惠及中国女性,还可以惠及其他低收入国家的越来越多的女性。 因为价格低,供应更充分,容易获得,促进世界宫颈癌的预防和消除”张军说。

迄今为止,万泰已与“一带一路”沿线的至少4个国家签订了宫颈癌疫苗出口合同,包括印度尼西亚和孟加拉国等。

厦大研究开发小组还在开发9价宫颈癌疫苗,今年将进入3期临床试验。 如果一切顺利,预计三年内上市。

2019年9月,厦门万泰与葛兰素史克企业签署了协议,共同开发了新一代宫颈癌疫苗。 这种疫苗结合了厦大开发的创新抗原和葛兰素史克的专用佐剂(佐剂用于增强机体对抗原的免疫应答),进一步扩大了疫苗的保护范围。

厦门市海沧区万泰工厂九价宫颈癌疫苗生产线正在建设中。 这条路线由养生堂集团、葛兰素史克两家企业共同设计和建设,符合中国、美国、欧盟和世界卫生组织制定的标准。 “这意味着我们开发的疫苗也将顺利进入美国和欧洲的市场。 ”。 李世成说。

“我们可以骄傲地认为基于大肠杆菌的疫苗产业技术系统是世界上唯一的步骤,掌握这个完美的产业技术系统的只有世界上的我们。 ”。 张军说,这是中国进入世界疫苗产业竞争的主要战场,与世界上最好的同行竞争的重要标志。 这也是对近年来投身国家创新疫苗事业的广泛科学技术和卫生工作者的肯定。 ”。

【:卢岩】